Jednym z najważniejszych mechanizmów jest zaburzenie równowagi między proteazami (enzymami rozkładającymi białka, które w nadmiarze powodują uszkodzenie tkanki płucnej) a obecnymi w tkankach antyproteazami, które hamują działanie proteaz i mają działanie ochronne. Zaburzenie tej równowagi prowadzi do stopniowego „trawienia” elementów budujących płuco przez proteazy.
Przyczyną nadmiaru proteaz jest stan zapalny, a zwłaszcza nadmiar takich komórek zapalnych, jak makrofagi i neutrofile. W prawidłowych warunkach komórki te odpowiedzialne są za obronę przed zakażeniami i niezbędne dla naszego zdrowia, zaś obecne w nadmiarze w drogach oddechowych i aktywowane przez stan zapalny, wydzielają różne substancje nasilające uszkodzenie płuc i powodujące utrzymywanie się stanu zapalnego. Także komórki budujące oskrzela, np. komórki nabłonka, uczestniczą w procesie zapalnym i mogą wydzielać różne substancje, w tym proteazy. U nielicznych chorych przyczyną POChP jest niedobór alfa1-antyprypsyny, najważniejszej z antyproteaz.
Kolejnym ważnym mechanizmem uszkodzenia płuc u chorych na POChP jest stres oksydacyjny. Substancje o działaniu utleniającym (oksydacyjnym) znajdują się między innymi w dymie tytoniowym i są wytwarzane przez komórki uczestniczące w procesie zapalnym w oskrzelach. Stres oksydacyjny może aktywować lub nawet uszkadzać komórki, nasila niszczenie oskrzeli oraz płuc i ułatwia utrzymywanie się stanu zapalnego, na przykładp. poprzez aktywację genów uczestniczących w procesie zapalnym.
Zwiększona ilość śluzu w oskrzelach i upośledzona czynność komórek urzęsionych (usuwających śluz i zanieczyszczenia z oskrzeli) ułatwia zakażenia oskrzeli, które są najczęstszą przyczyną zaostrzeń POChP. W czasie zaostrzeń, objawiających się nasileniem duszności oraz kaszlu i zwiększeniem ilości odkrztuszanej plwociny (często ropnej), nasila się hiperinflacja płuc, proces zapalny w oskrzelach oraz opisane powyżej mechanizmy prowadzące do uszkodzenia płuc. Zaostrzenia mają więc niekorzystny wpływ na przebieg POChP.