Najczęstszą przyczyną POChP jest dym tytoniowy - palenie tytoniu odpowiada aż za 90% przypadków POChP. Inne przyczyny choroby to m.in.: narażenia zawodowe, zanieczyszczenie powietrza, niedobór alfa1-antytrypsyny i ciężkie zakażenia układu oddechowego przebyte w dzieciństwie.

Jednym z najważniejszych jest zaburzenie równowagi między proteazami (enzymami rozkładającymi białka, które w nadmiarze powodują uszkodzenie tkanki płucnej) a obecnymi w tkankach antyproteazami, które hamują działanie proteaz i mają działanie ochronne.

Rozdęcie płuc, czyli nadmierne ich wypełnienie powietrzem, jest jednym z ważniejszych mechanizmów patofizjologicznych u chorych na POChP. Istotą choroby jest trwałe i nieodwracalne zwężenie drobnych oskrzeli.